网化研选通用分子砌块系列芳环类分子砌

01、上市药物中的芳环

在最近半个月内，FDA批准了多款小分子化药上市，如大鹏制药的FGFR抑制剂Futibatinib——用于治疗FGFR2基因重排（包括融合）的经治的局部晚期或转移性胆管癌；百时美施贵宝的TYK2变构抑制剂deucravacitinib——用于治疗成年中重度斑块状银屑病；SantenPharmaceutical和UBE共同开发的选择性前列腺素EP2受体激动剂有效成分omidenepagisopropyl——用于降低原发性开角型青光眼或高眼压患者的眼压升高；Dermavant制药的AhR激动剂tapinarof——用于成人斑块型银屑病的局部治疗（图1）。在这些小分子化药中均含有至少一个芳环骨架，由此可见，芳环骨架是药物研发中重要且经常使用到的结构。

图1近半年内FDA批准上市的含芳环结构的化药小分子

对于现代新药研发而言，分子砌块的应用可以大大加速药物研发的进程，提升药物的研发效率。从药企的角度来讲，分子砌块的批量购买可以有效的降低成本，减少研发前期投入的时间、人力、试错等成本。芳环类分子砌块是合成含芳环骨架的药物分子所必需的，各种各样的芳环砌块也为活性小分子的多样性以及先导化合物的发现奠定了基础。

芳环砌块指含有苯环的分子砌块，其结构中含有苯、萘、蒽、菲、芘、?中的一种或几种。芳环中的苯环是生物活性分子和有机合成反应中最常见的环结构。芳环砌块在基础科学研究、化学工业合成、医药农药合成、新型材料合成等领域具有广泛且重要的价值。

02、芳环在药物设计中的应用

图2芳环砌块的多样性在药物设计中的实例

分子砌块的多样性是药物小分子多样性的决定因素之一，通过对分子砌块上基团的替换改造可以优化得到活性更好的小分子。Pleconaril（中文名：普可那利）是一种有效的治疗肠病毒感染药物，亦对能引起人体多种疾病如脑膜炎、脑炎、高热、呼吸道疾病的RNA病毒具有较强的抗病毒活性，但其中有一些肠病毒和鼻病毒对Pleconaril的耐药性限制了其应用。Schmidtke等人[1]在Pleconaril的结构基础上，设计合成了一系列在异恶唑环和苯环上取代的新型Pleconaril衍生物（图2），并评价了它们对具有Pleconaril敏感和耐药性质的肠病毒的抗病毒活性。后续实验结果表明CompoundA可以作为广谱肠病毒和鼻病毒抑制剂的潜在候选药物，可用于进一步的临床前研究。

芳环与其生物电子等排体在药物设计中相互替代有助于发现全新骨架的新药物分子，此外，由于芳环结构简单且能够通过简单的化学合成引入到小分子中，用取代的芳环结构替换较为复杂的环系统无疑具有很大的吸引了。Suh等人[2]在设计新型HIF-1α抑制剂过程中，用杂原子取代的苯环作为新合成小分子的关键片段，替代了原小分子结构中的色烯环，不仅发现了活性更高的HIF-1α抑制剂，也降低了小分子的化学合成难度（图3），该小分子用于治疗与血管生成相关的眼部疾病。

图3芳环骨架在药物设计中的应用

03、含芳环药物分子的合成

芳环在生物活性分子中普遍存在，其中苯环最为普遍，约占市售小分子药物的45%。芳环上可以同时有多个官能团，发生多种类型的反应，如取代反应、偶联反应等，Suzuki偶联反应便是以卤代芳烃和芳基硼酸化合物为主要反应底物，因此，芳环砌块是药物合成中普遍、大量且长期需要的一类砌块。网化研选能够提供一系列芳环类砌块，均是大包装现货供应，货源稳定、价格实惠。

（1）合成Ibrutinib（依鲁替尼）

Ibrutinib是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。该药由JohnsonJohnson公司和Pharmacyclics公司合作研发，于年首次获FDA批准上市，年在中国上市。

（2）合成Rivaroxaban（利伐沙班）

Rivaroxaban是新型口服抗凝药，是凝血因子Χa的直接抑制剂，主要用于预防和治疗血栓。该药由拜耳公司和强生公司共同研发，于年首次在加拿大上市，年在中国上市。

（3）合成Enzalutamide（恩杂鲁胺）

Enzalutamide是一种强效雄激素受体(AR)抑制剂，其临床药物是由Medivation公司和安斯泰来（Astellas）公司合作开发，该药于首次获FDA批准上市，用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌，年在中国上市。

更多现货产品见

转载请注明：http://www.nonkd.com/wacs/13681.html