重症支气管哮喘糖皮质激素敏感性降低的治疗
本文原载于《中华医学杂志》年第18期
支气管哮喘(简称哮喘)是严重影响人们健康的常见的一种慢性气道炎症疾病。近20年来，儿童和成人哮喘的发病率和病死率以每10年20%～50%的增长速率持续上升。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查(CARE)显示，我国成人哮喘患病率为1.24%[1]，其中重症哮喘占5.99%[2]；并且重症哮喘患者急诊就医率和住院率远超其他哮喘患者，是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一[3]。
在很长一段时间内，国内外对于重症哮喘的定义都不统一。我国专家在年发表了意义重大的中国专家共识[4]，将重症哮喘定义为：需要使用全球哮喘防治创议(GINA)[5]建议的第4和5级哮喘药物治疗，才能够维持控制，或即使在上述治疗下仍表现为"未控制"的哮喘。符合上述描述的哮喘患者，往往具有高度的预后不了风险，这种风险既来自疾病本身(哮喘急性发作和肺功能损害)，也来自长期、多重用药的不良反应。
哮喘的表型概念目前缺乏确切的定义及统一标准。重症哮喘的患者不同的临床特征及治疗反应性存在着较大差异，因此，对哮喘临床表型进行深入区分，有利于重症哮喘患者个体化治疗的开展。根据专家共识[4]，参照临床表现、病理生理学、影像学等特征，目前将重症哮喘主要分为5种表型：早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸粒细胞炎症哮喘、频繁急性加重哮喘、持续气流受限哮喘和肥胖相关哮喘。其中仅有早发过敏性哮喘表型的患者对糖皮质激素(简称激素)治疗有着较好得疗效，其余4型患者都存在激素不敏感的情况。
对激素治疗不敏感是重症哮喘的重要特征之一。年有学者第一次提出了激素抵抗性哮喘的概念，这类患者表现为静脉输注激素治疗后血中嗜酸粒细胞仍持续增多，对激素疗效较差[6]。就重症哮喘患者激素敏感性降低问题提出合理有效的治疗策略具有着重要意义。本文结合目前国内外专家对重症哮喘最新的诊疗策略及观点，特别就其针对糖皮皮质激素敏感性降低部分进行综述。
一、激素敏感性的影响因素
1．遗传因素：早在年，就有学者发现激素抵抗性哮喘具有一定的家族分布倾向，提示了遗传可能是激素抵抗的重要影响因素之一[7]。全基因组关联分析技术对于识别和验证与重症哮喘相关的基因突变和基因多态性具有重要作用[8]。近年来，有研究通过对激素不敏感性哮喘患者外周血单核细胞使用基因芯片方法进行分析，发现了11个与激素敏感性相关的基因[9]。
2．吸烟：吸烟可以加重哮喘患者的临床表现，加速患者肺功能的损害，并且可以使患者对于激素治疗的敏感性降低。研究发现吸烟患者在同样使用12周的低剂量吸入皮质激素的情况下疗效不佳[10]，主动吸烟会削弱口服激素对于哮喘的疗效[11]。对激素不敏感哮喘模型小鼠的造模方法进行研究发现，吸烟患者影响激素敏感的机制有：组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)相关活性下降、激素受体(GR)α与GRβ的比例下降、热休克蛋白(HSP)90mRNA的表达下调从而降低GRmRNA的表达等[12,13,14]。
3．肥胖：肥胖和超重是重症哮喘的独立危险因素，不仅可以增加哮喘的发病率，还会增加发病的严重程度，这种现象在女性中尤为显著[15]。一项包含了例患者的分析发现，体质指数会影响哮喘患者的疾病控制情况以及其对吸入激素的反应性[16]。研究证实了肥胖哮喘患者对激素疗效不佳，并且发现血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1在肥胖哮喘患者体内水平升高[17]。
4．维生素D缺乏：维生素D缺乏与哮喘的发作和加重相关。一项纳入了例患者的研究发现维生素D缺乏与重症哮喘患者的急性发作相关[18]。另一项纳入了例哮喘患儿的研究显示，维生素D缺乏与激素使用剂量增加以及气道阻塞加重有关，并且在激素抵抗的动物实验中，维生素D能够恢复地塞米松的作用[19]。
5．空气污染：空气污染可以大大增加包括哮喘在内的呼吸道疾病的发病率[20]。空气污染中的PM2.5细颗粒物不仅可以引起人气道上皮细胞炎性因子分泌增加，而且降低了细胞对于激素的敏感性[21]。墨西哥的一项研究发现，空气污染中的两种主要成分——臭氧和PM2.5，会加重哮喘模型豚鼠的支气管收缩、气道炎症和肺损伤情况[22]。
二、改善激素敏感性的治疗策略
激素对大多数哮喘患者的治疗有效，但是重症哮喘患者往往需要使用大剂量的吸入或口服激素来控制病情，面临的不良反应风险也相对较高，因此，就重症哮喘患者激素敏感性降低问题提出合理有效的治疗策略具有着重要意义。
1．甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是一类常用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病的免疫抑制药物。年的欧洲呼吸学会/美国胸科协会(ERS/ATS)指南提出，可以谨慎使用甲氨蝶呤组作为严重激素依赖哮喘患者的辅助治疗[23]。研究发现，在重症哮喘患者的治疗中加入低剂量的甲氨蝶呤可以显著恢复其外周血单个核细胞的激素敏感性[24]。一项纳入了13项研究的荟萃分析评估了加用甲氨蝶呤的治疗重症哮喘患者的疗效情况，结果显示，联合用药使得激素剂量平均减少35%[25]。
2．大环内酯类：大环内酯类是一类的常用的广谱抗生素，具有一定的抗炎效应和免疫调节作用。克拉霉素能通过提高小鼠GRα的表达、改善HDAC2活性来恢复激素反应性[13]。另外，重症哮喘患者气道的中性粒细胞浸润，是激素抵抗性哮喘的可能机制之一。两项规模较大的随机双盲对照研究(AZISAST和AMAZES)发现，阿奇霉素可以显著降低非嗜酸细胞性重症哮喘患者的急性发作次数[26]，显著改善哮喘症状和生活质量[27]。应当指出的是，目前国内外指南对于使用大环内酯类抗生素治疗严重哮喘患者的临床获益均持不肯定的态度，因而尚不推荐临床应用[23,28]。
3．p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂：p38MAPK信号通路是参与炎症反应的主要信号通路，与激素作用通路间存在交叉现象，在调节激素敏感性方面有重要作用[29]。在大鼠激素抵抗型哮喘模型中使用p38MAPK选择性抑制剂SB进行干预，发现其可以通过改善GR与配体亲和力和增加GR的核位移来发挥作用[12]。目前，一种新型p38MAPK抑制剂ph-已经通过了Ⅱ期临床试验，可显著改善中重度慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患者的肺功能和呼吸困难症状[30]。
4．磷酸肌醇3激酶γ/δ(PI3Kγ/δ)抑制剂：PI3Kγ和PI3Kδ主要在肥大细胞和白细胞中表达，在炎症反应中起着重要作用。研究发现，在重症哮喘大鼠模型中，使用肺靶向双重PI3Kγ/δ激酶抑制剂，可使肺泡灌洗液中的炎症介质[如白细胞介素(IL)-5、IL-13]的释放、嗜酸粒细胞和中性粒细胞募集减少80%，其疗效相当于或更优于激素[31]。因此，这类同型异构体的小分子抑制剂未来或许可以成为哮喘治疗的新选择。
5．抗氧化剂：氧化应激以及氧化物不仅能改变药物作用的靶点，还能降低激素的反应性，而抗氧化剂可以影响核因子-κB活化、组蛋白修饰和炎症基因表达[32]。N-乙酰半胱氨酸和福多司坦已经上市并应用于慢阻肺患者的治疗。有研究显示在超氧化物歧化酶3(SOD3)基因敲除小鼠中，补充外源性SOD3可以减缓哮喘的症状[33]。但是，由于其生物活性低、利用度小，对于激素抵抗的情况疗效往往不甚明显。
6．磷酸二酯酶抑制剂：茶碱是临床上最为常见的非选择性磷酸二酯酶抑制剂。有研究证实，茶碱可以选择性激活HDAC2，从而逆转激素抵抗[34]。另外，还有其他选择性比较强的一些抑制剂，应用较为广泛的为磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4)，有研究证实它能够增加GR的表达，可以恢复激素敏感性[35]。
7．长效β2受体激动剂：长效β2受体激动剂是作为一种临床上常用的支气管舒张药物广泛应用于哮喘和慢阻肺患者。尽管此类药物并不推荐单用，但是联合吸入激素能够产生更好的疗效，并提高激素的反应性[36]。其可能的分子机制是提高吸入激素在肺组织中的渗透，并且促进未与配体结合的GR向细胞核内转移。有研究发现，经过氧化氢处理过的U单核细胞系和重度哮喘患者的外周血单个核细胞激素反应性降低，而长效β2受体激动剂具有逆转激素抵抗的功效[37]。
8．长效激素：一直以来，许多研究者都致力于研发兼具高抗炎效应和较低不良反应的新型激素。其中一个热点方向是选择性GR激动剂，它的转录抑制活性要强于转录激活活性，因此具有较轻的不良反应[38]。另外，年的ERS/ATS指南中指出，重症患者肌肉注射长效激素曲安奈德可以改善嗜酸粒细胞炎症、气流阻塞症状并且预防急性发作，但是同时，相关严重不良反应的风险也提高了，包括骨折、白内障、肾上腺抑制和生长发育迟缓等[23]。
9．维生素D：维生素D在哮喘的病理生理及激素作用过程中都起着一定作用，尽管维生素D对重症哮喘的作用仍然具有一定的争议，但是维生素D缺乏与成人及儿童肺功能的下降、激素作用效用下降有关。体外实验证实维生素D补充治疗能够有效地恢复激素反应，维生素D能够在激素治疗的基础上减少气道平滑肌细胞分泌的趋化因子[19]。体外实验发现，血清维生素D水平同激素诱导的丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(MKP-1)表达呈正相关关系，提示维生素D可能有激素增敏作用[39]。
10．生物靶向治疗：哮喘气道慢性炎症中，Th2免疫反应相关机制起到了重要作用，而针对高Th2型哮喘的生物靶向药物是近年来的研究热点之一。奥马珠单抗是全世界第一个上市并用于治疗哮喘的IgE单抗，有研究表明其可以减少重症哮喘的急性加重率，并且可以在一定程度上改善患者的生活质量、哮喘症状和肺功能[40]。抗IL-5单抗主要针对于嗜酸粒细胞增多的难治性哮喘患者。有研究显示，抗IL-5单抗不仅可以缓解哮喘急性发作和症状，还可以减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能情况等[41]。
11．支气管热成形术(BT)：BT是一项在支气管镜下进行的新兴非药物治疗技术，被用于重症哮喘治疗领域，此技术发挥作用的主要原理是减少气道平滑肌的数量并降低其收缩力[42]，以达到改善哮喘控制水平、减少药物的使用、提高患者生活质量的目的[43,44]。GINA将BT与抗IgE治疗、口服激素等并列为第5级治疗方案，建议在部分成人重症哮喘患者中应用[5]。有研究显示，BT术后随访1年内，重度哮喘患者急性发作率、住院率及口服激素剂量均较术前明显下降，提示BT手术对于哮喘患者激素敏感性可能存在一定的影响[45]。
12．中医中药：近几年随着中医中药研究的不断深入，我国传统医学对于激素抵抗的哮喘患者的治疗也有一定效果。研究发现青蒿素酯不仅可以抑制气道炎症，并且可以显著恢复激素活性[14]。从中医理论来分析，哮喘属哮证，病机为肺肾两虚，宿痰伏肺，病理性质为本虚标实，还有一些专家认为，肝阳虚容易导致哮喘发作，因而治疗应侧重温补肝阳，乌梅丸为其中代表方剂[46]，有研究证实其可对激素依赖型哮喘有尚佳疗效[47]。然而，中华医药博大精深，中药多为复合制剂，成分较为复杂，中医中药在激素不敏感方向上的基础机制的研究目前仍不完善，临床研究方面也缺乏较有影响力的临床试验，目前应用于临床治疗尚缺乏有力的证据。
13．其他：如前所述，对于激素敏感性的影响因素中包括吸烟、肥胖、精神心理因素、空气污染等，而这些危险因素可以通过非药物干预便可在激素敏感性的恢复和改善中起着一定作用。这些因素之间也具有一定的相互影响相互作用，例如体质指数与血清维生素D之间具有一定的负相关，因此，通过一些非药物干预措施例如戒烟酒、缓解精神心理压力、减轻体重、补充维生素D等不仅仅能够提高患者的健康状态而且还能对激素的反应性产生有益的效应，同时能够改善重症哮喘患者的临床症状。
目前来讲，重症哮喘患者的发病机制、治疗策略，尤其是针对其激素不敏感的治疗方面仍有许多欠缺。激素不敏感的相关机制相对复杂，目前我们对于其中许多的机制的研究仅仅是浅尝辄止。然而，无论是对传统药物和治疗方式的进一步探索，还是新型生物靶向治疗和BT等个体化治疗方案，我们已经在重症哮喘激素敏感性治疗方面有了一定的进步。相信随着科技的发展，对重症哮喘的临床表型研究以及激素抵抗的机制研究将进一步的深入，以及对我国传统中医中药的深层的理解认识的提高，我们最终能够找到对抗激素敏感性降低真正行之有效的个体化精准治疗策略，为重症哮喘的患者的治疗开辟出新的道路。
（参考文献略）
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