环境敏感型水凝胶在药物递送中的应用
环境敏感型水凝胶在药物递送中的应用
来源
药学学报作者
张圆圆,杜丽娜,金义光山东中医药大学北医院辐射医学研究所摘要
环境敏感型水凝胶是近年来发展迅速的一种药物递送新剂型，它能基于不同生理环境在用药局部形成黏附性好的半固体，局部滞留时间长有利于持续释药，且制备工艺简单易于实现工业化。本综述从其分类、常用聚合物、给药途径角度总结归纳了环境敏感型水凝胶的最新研究进展：根据响应因素环境敏感型水凝胶具体可分为温度、pH值、离子、光及多重敏感型水凝胶，其中以温度敏感型最为常见；常用环境敏感型聚合物包括壳聚糖、聚N-异丙烯基酰胺、泊洛沙姆等。作为一种新型药物递送系统，环境敏感型水凝胶给药途径广泛，包括经皮、眼用、鼻用、口腔、阴道、直肠和注射等，在临床应用中具有广阔前景。关键词
温敏感型水凝胶；pH敏感型水凝胶；酶敏感型水凝胶；给药途径；聚合物；环境敏感型_正文_水凝胶（hydrogels）系指凝胶基质与药物制成混悬或乳状液型的水性黏稠半固体制剂。在水介质中，凝胶通过物理交联(如缠结、微晶)或化学交联维持其稳定性[1,2]。由于凝胶含水量丰富，具有一定的膨胀力和柔韧性，因此在药物递送、组织工程、生物传感器等领域应用广泛[3,4]。由于其组成、化学结构、生物降解性及其他理化性质(如光学性能、机械性质、酸碱度等)差异很大[5,6]，需根据药物性质、给药途径和剂量等因素具体选择[7-9]。环境敏感型水凝胶（environmentallysensitivehydrogels）会根据体内环境的某些影响因素（如温度、pH值、离子、溶剂、光等）不同而发生相转化：通常呈低黏性液体，给药后聚合物分散状态或构象基于外部环境改变在用药部位发生相转变，成为半固体凝胶，在刺激去除后能可逆返回到初始状态[10]。环境敏感型水凝胶的发展依赖于环境敏感型聚合物即“智能”聚合物的发展。这些聚合物一般以单分子态存在，在生理环境中依赖于各种刺激发生聚集、交联，进而形成黏弹性凝胶。环境敏感型水凝胶具有许多优点，如制备简单、易于给药、患者依从性好、局部停留时间长和刺激性等[11,12]。其临床给药途径多样，可经皮肤、眼、口腔、鼻腔、阴道和直肠等途径实现局部或全身给药，用于治疗湿疹[13]、低压低氧脑损伤[14]、牙周炎[15]、创面愈合[16]和创伤后应激障碍（post-traumaticstressdisorder,PTSD）等多种疾病，所递送的药物种类也覆盖了小分子、生物大分子和siRNA等，具有广阔临床应用前景。本综述将从分类、常用环境敏感型聚合物和给药途径角度概括环境敏感型水凝胶最新研究进展。1
环境敏感型水凝胶分类
根据响应因素不同，环境敏感型水凝胶可分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型、光敏感型、酶敏感型和磁敏感型等（图1）。随着新型高分子聚合物的发展，双重、三重或更多重环境敏感型水凝胶也屡见不鲜（图1）。1.1温度敏感型水凝胶温敏型水凝胶系指其网络结构受温度变化影响而产生体积变化进而发生溶胶-凝胶转变[17]。此类型凝胶的重要特征是在临界溶液温度(lowercriticalsolutiontemperature,LCST)以下是溶液，在LCST以上形成凝胶[18,19]。常用温度敏感型聚合物包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(polyN-isopropylacrylamide,pNIPAAm)和泊洛沙姆（poloxamer），均可在37℃环境下形成凝胶[20]，已成功用于中药单体，如粉防己碱[21]、葛根素[22]和小分子化合物，如布洛芬[23]等。温度敏感型水凝胶作为研究最多的敏感型凝胶可通过多种途径给药（如鼻腔、眼表、注射等）。姜黄素可通过调节神经内分泌免疫因子达到抗抑郁作用。载姜黄素壳聚糖温敏感型水凝胶的黏度在29～30℃内迅速增加，具有良好的黏膜黏附性能。该凝胶在体外释药10h时累积释放率达到55%，可增加海马和纹状体中去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺及其代谢物的浓度。因此，鼻用温敏感型水凝胶可成为治疗神经疾病的有效给药方式[24]。莫西沙星常用来治疗牙周炎，采用泊洛沙姆和壳聚糖作为基质制备的莫西沙星温敏感型水凝胶在室温下为溶液态更容易注射。凝胶进入口腔后环境温度迅速升高至37℃，溶液态转变为凝胶而长期滞留在牙周袋中，可持续释放药物8h[25]。以pNIPAAm和透明质酸为基质制备了载KCl温敏感型水凝胶：药物含量为91%～96%，pH值6.0～7.5，胶凝化温度为33℃[26]。该凝胶具有缓释效果，能有效抑制白色念珠菌生长。温度敏感型水凝胶能迅速将药物局限在局部注射部位，避免药物流失从而提高肿瘤局部治疗效率，减少了对正常细胞、组织的不良反应[27]。钆中子捕获疗法（gadoliniumneutroncapturetherapy，Gd-NCT）是肿瘤治疗新方法，其关键在于Gd-NCT能被递送到肿瘤内并保持足够高浓度。采用脂质体包裹钆后再分散到温度敏感型水凝胶中，能明显延长Gd在瘤内滞留时间[28]。7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)内酯形式(SN-38A)具有活性。SN-38脂质体温敏感型水凝胶在25℃呈溶液状态，在37℃形成凝胶；可增加内酯稳定性，延长药物释放，提高局部药物浓度，降低全身毒性[29]。温度敏感型水凝胶也常用于脑部疾病治疗药物靶向递送。以泊洛沙姆和为基质制备粉防己碱鼻用温敏感型水凝胶(tetrandrinetemperature-sensitivegel,TTG)可在鼻腔内停留4h，能明显改善PTSD模型小鼠海马、前额叶皮层及杏仁核部位的病理变化[30]。有研究比较了葛根素、葛胺酮（G20）、知母皂苷BⅡ和大麻二酚（cannabidiol,CBD）4种药物鼻用温敏水凝胶对小鼠缺氧性脑损伤的预防作用。结果表明G20和CBD水凝胶可显著延长常压密闭缺氧小鼠标准缺氧耐受时间、外周血中红细胞计数和血红蛋白含量；减少小鼠脑组织中炎性细胞数量，改善核固缩深染现象。其良好的抗脑缺氧效果可能与提高机体抗氧化能力、清除自由基和神经细胞保护作用有关[31]。1.2pH敏感型水凝胶pH敏感型水凝胶体系中含有大量可解离基团，其胶凝行为是电荷间相互排斥作用导致分子链伸展与相互缠结造成的。以卡波姆(carbopol)为例，结构中含大量羧基(约56%~68%)，当pH4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，黏性很低。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度卡波姆溶液形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6~12时，卡波姆凝胶黏度最大[32]。以乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，采用共引发剂过亚硫酸铵和硫酸氢钠引发水性介质中自由基聚合，制备以泊洛沙姆和聚丙烯酸为原料的pH敏感型水凝胶，可在pH6.8时形成凝胶，其热力学性质稳定，药物释放遵循一级动力学、Higuchi方程，生物相容性好[33]。载伊曲康唑pH敏感型水凝胶体外角膜渗透性优于伊曲康唑滴眼剂和伊曲康唑混悬剂，可用于治疗真菌性角膜炎以克服常规剂型的局限性[34]。由聚（甲基丙烯酸-g-乙二醇）和丙烯酰基改性带胆固醇的支链淀粉纳米凝胶是一种新型pH敏感型水凝胶；与普通凝胶相比，该纳米凝胶载药量和释放率明显增加[35]。Allam等[36]制备的载氢化可的松琥珀酸钠的魔芋胶-黄原胶-甘油-海藻酸钠凝胶可防止药物在肠道较高的pH值下快速释放。该凝胶在pH7.4时缓释效果显著(4h，70.20%)，可使药物特异性到达结肠治疗溃疡性结肠炎。羧甲基壳聚糖-聚乙烯醇/银纳米复合pH敏感型水凝胶在pH2.1(模拟胃液)和pH7.4(模拟肠液)条件下溶胀性能优于羧甲基壳聚糖-聚乙烯醇凝胶，具有优异抗菌性能。该凝胶中的药物释放随银粒子含量增加而增加[37]。鼻腔给予磷酸川芎嗪pH敏感型原位凝胶后在大鼠脑中分布速度较快，鼻腔给药后5min即可在脑部纹状体区测出，表明给药后能很快分布到脑部，约28min左右达到峰值。且在模型组中药物含量为正常组的1.22倍，说明病理状况下药物在脑部消除减慢，生物利用度增加，可能对急性脑缺血模型大鼠具有保护作用[38]。经穿透肽CRGDK修饰具有肿瘤靶向性的pH敏感多柔比星前体药物纳米粒(prodrugnanoparticles,PDNPs)注射后，首先通过CRGDK介导主动靶向至肿瘤血管和肿瘤细胞上过表达的神经纤毛蛋白-1受体，然后通过热诱导自聚集进行溶胶-凝胶转变，形成可生物降解凝胶(PDNPs-gel)，将大量PDNPs锚定在肿瘤部位。从PDNPs-gel中释放的PDNPs可有效渗透到肿瘤组织内，在肿瘤细胞内酸性环境触发下PDNPs最终释放出药物发挥作用[39]。pH敏感型水凝胶还可与其他剂型复合使用。将万古霉素制备成脂质体，再整合到pH敏感型水凝胶体系中，该体系在滴眼后即刻形成凝胶，可延长眼部停留时间并维持药物释放，抗菌作用明显、刺激性低[40]。除小分子药物外，pH敏感型水凝胶也可用于递送大分子药物（如多肽、蛋白质）。采用索拉胶与2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙烷磺酸发生接枝共聚反应制备pH敏感凝胶可实现胰岛素递送，使胰岛素释放速率可根据环境pH值变化而调节。该凝胶在胃内(pH1.2)释药量相对较低(24h内释放率约为26.1%)，而在肠道条件下(pH7.4)则明显增加(6h内释放率超过50%)[41]。载葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和胰岛素的pH敏感型水凝胶当遇到低血糖症时，酶可以将葡萄糖转化为葡萄糖酸，降低了局部pH值，相邻碱性氨基酸侧链相互排斥导致胰岛素释放[42]。1.3离子敏感型水凝胶离子敏感型水凝胶主要是由于某些高分子聚合物对外界离子强度响应从而发生结构或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化。成人鼻腔中每天鼻液量为1.5~2mL，并富含阳离子(Na+、K+、Ca2+)；泪液中也有丰富的Na+、K+和Ca2+，因此离子敏感型水凝胶适用于鼻用、眼用制剂。去乙酰结冷胶（deacetylatedgellangum,DGG）是最常见的离子敏感型聚合物。丹皮酚是一种潜在的中枢神经保护剂，因水溶性差、体内代谢快而限制了其临床应用。采用DGG制备载丹皮酚固体脂质体纳米粒的鼻用离子敏感型水凝胶细胞毒性较低，可在脑区靶向分布，尤其是嗅球、小脑和纹状体[43]。多奈哌齐纳米脂质体离子敏感型水凝胶可用于治疗阿尔茨海默病。与市售制剂相比，其在大鼠脑中药物分布较高，在血浆中的药物浓度较低，大鼠认知功能明显改善[44]。通过反相蒸发法和酸碱度梯度法制备了马来酸噻吗洛尔脂质体DGG离子敏感型水凝胶，与滴眼剂相比表观渗透系数增加了1.93倍，在角膜表面滞留时间更长，能迅速降低眼压，明显延长有效作用时间[45]。以结冷胶为基质、碳酸钙为交联剂、Ca2+为离子源制备了盐酸伊托必利漂浮型口服凝胶，其Tmax延长，说明吸收时间延长；0.12h凝胶制剂血浆药物浓度比普通制剂增高近90%[46]。为了缩短胶凝时间和提高凝胶机械强度，可考虑离子敏感型水凝胶与其他机制联合应用，如pH敏感和温度敏感等。1.4光敏感型水凝胶光敏感型水凝胶是一类可响应光信号而发生物理或化学性质变化的智能型凝胶。在光照下，光敏基团经过光电离过程所产生的离子扰乱了凝胶介质的渗透平衡；水分子和离子被驱入或驱出凝胶网络以补偿渗透性不平衡，最终导致宏观表现上凝胶溶胀或收缩[47]。组成光敏水凝胶的聚合物通常由骨架和光敏部分组成，光敏部分捕获光信号，通过光反应(异构化、裂解或二聚化)将其转化为化学信号影响结构改变。光敏型水凝胶具有精度高、产热低的特点[48]。偶氮苯是最常用的光开关分子之一。偶氮苯类交联剂经紫外线照射会去交联而引发固-液相转变[49]。通过四氟偶氮苯连接两个脲基-嘧啶酮成功构建了新型可见光敏感型超分子聚合物，在可见光照射下，两种异构体之间可实现可逆异构化（图2A）[50]。环己烷1,3,5三羧酰胺核心提供面对面的氢键键合和平面构象，从而诱导超分子聚合物自组装。环己烷1,3,5-三羧酰胺核心被三个芳基偶氮唑臂取代后能形成三脚结构凝胶，通过动态共价化学键实现凝胶组成与降解（图2B）[51]。卤素键具有定向性高、强度可调、疏水性好和原子尺寸大等特点，是构建超分子的重要驱动力。以偶氮吡啶作为卤素键受体，1,2-二（2,3,5,6-四氟-4-碘苯基）二氮烯作为卤素键供体与可见光敏感部分连接构建了光敏感型水凝胶，该凝胶在绿光照射下可实现从凝胶到溶液的转变，而蓝光照射下发生相反过程（图2C）[52]。新技术的出现进一步促进了光敏感型水凝胶的发展。低分子量自组装肽可通过改变其结构网络响应外部环境的变化来实现药物递送。用6-硝基过氧化丙烯酰羰基-二苯丙氨酸自组装形成载异硫氰酸胰岛素荧光素（insulin-FITC）的纳米纤维凝胶，该凝胶在紫外线照射下能降解产生二苯丙氨酸，进一步促进凝胶降解和insulin-FITC释放[53]。另一种新型自组装肽凝胶上的羧基能与钙离子通过配位作用形成凝胶载药，在nm紫外光照射下，凝胶降解连续释放药物，为药物有效包裹、时空可控释放提供了新思路[54]。1.5酶敏感型水凝胶将可以与某种酶发生特定反应的多肽分子通过物理或化学方式与凝胶基质连接，可在酶作用下降解，从而释放出所包裹或连接的药物。改变处方和交联参数可调节凝胶降解速度及降解时间[55]。由多肽CRDTEGE-ARGSVIDRC修饰的硫醇聚乙二醇凝胶对聚集蛋白聚糖酶敏感，可被软骨细胞降解，并产生透明样工程软骨用于软骨再生[56]。利用酶促交联将3-(4-羟基苯基)-丙酸-乙二醇壳聚糖制备成可注射、可生物降解的凝胶，可被溶菌酶降解释放所载蛋白质，改变乙酰化程度可调节释放速率[57]。结冷胶分别采用二乙烯基砜、巯基细胞黏附肽进行功能化修饰后，通过对金属蛋白酶-1敏感的二硫代肽交联剂，与谷丙转氨酶或肽功能化谷丙转氨酶连接形成凝胶。该凝胶可被金属蛋白酶1生物降解并使内皮细胞黏附和增殖[58]。现有酶敏感水凝胶只能在特定酶存在的条件下释放药物，并不能根据病理生理过程中酶变化实现时空可控性释放。因此研究持续响应性智能化酶敏感释药凝胶前景广阔。1.6磁敏感型水凝胶磁敏感型水凝胶一般载顺磁性氧化铁纳米粒(superparamagneticironoxidenanoparticles,SPIONs)，其一个重要的生物学机制是在外磁场作用下可被远程加热[59]。因此可利用热疗与放疗、化疗结合提高肿瘤治疗效果。基于SPIONs的凝胶生物相容性较好，可选择性杀死MK胶质母细胞瘤细胞[60]。通过聚醚砜、pNIPAAm纳米粒凝胶和氧化铁磁性纳米粒协同作用可在80℃高温下控制纳米多孔屏障层的溶胀和去溶胀，以实现药物可控释放，且这种多孔屏障层结构可通过非溶剂诱导相分离工艺条件来控制，有望用作生物大分子递送[61]。1.7氧化还原敏感型水凝胶氧化还原敏感型水凝胶作为水性基质允许水溶性分子扩散，其结构中结合的氧化还原对通过电子传导而发生快速还原和氧化，因此能基于外界氧化还原环境改变而响应性释药[62]。由水溶性氧化还原聚合物交联形成的网络在水中膨胀而不溶解[63]。采用β-环糊精、十二烷基改性聚丙烯酸和氧化还原敏感型客体二茂铁羧酸(ferrocenecarboxylicacid,FCA)构建了氧化还原敏感型水凝胶，还原态FCA呈凝胶状，而在氧化状态下则表现为溶液[64]。将转铁蛋白通过二硫键锚定在中空介孔二氧化硅纳米粒表面而制备的多功能纳米载体可在谷胱甘肽存在下降解[65]，尤其适用于肿瘤靶向药物递送和释放。1.8多重敏感型水凝胶出于增加凝胶机械强度、加快胶凝速度等不同目的，双重或三重等多重复合敏感型水凝胶应运而生。1.8.1pH/温度敏感型基于聚乙二醇-聚氨基碳酸酯共聚物制备了新型pH和温度双重敏感水凝胶用来递送人类生长激素，该凝胶在pH6.0、23℃下以溶液形式存在，该凝胶在生理条件（pH7.4、37℃）下形成可生物降解的注射用凝胶。在大鼠背部注射后可形成均一多孔结构，且在注射部位和周围组织没有炎症[66]。温度敏感的聚N-乙烯基己内酰胺与pH敏感的共聚单体衣康酸通过自由基聚合可制备成载对乙酰氨基酚的温度和pH双重敏感水凝胶。加入衣康酸降低了凝胶最低胶凝化温度，提高了凝胶力学性能；当pH为6.8时最大释药量为74%[67]。采用泊洛沙姆和去乙酰结冷胶制备的温度/离子双重敏感载酮咯酸氨丁三醇鼻用凝胶具有生物黏附性，可持续释放药物，鼻黏膜刺激性小，具有明显镇痛作用[68]。1.8.2温度/离子敏感型采用泊洛沙姆和去乙酰结冷胶制备的苯甲酸利扎曲普坦鼻用温度-离子敏感型原位凝胶的胶凝温度为31.5℃，较鼻腔正常温度的下限稍低，可保证在正常鼻腔内完全胶凝。同时鼻腔内离子强度可满足去乙酰结冷胶的离子敏感性，使胶凝时间缩短(约25s)，可在鼻腔内迅速胶凝。体外释药表明，5min内释放低于20%，突释作用较小，同时具有明显缓释效果[69]。同样采用泊洛沙姆和去乙酰结冷胶制备知母皂苷BII温度、离子双重敏感水凝胶经鼻腔给药后具有脑靶向性，能明显改善脑部注射脂多糖导致的空间记忆力和自发活动下降，可用于预防阿尔茨海默病[70]。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷转载请注明：http://www.nonkd.com/ways/11707.html
