Nature子刊比免疫疗法还优秀低毒

年5月12日，来自南加州大学和意大利癌症研究基金会分子肿瘤研究所(IFOM)等单位在NatureCommunications上在线发表了题为Synergisticeffectoffasting-mimickingdietandvitaminCagainstKRASmutatedcancers的研究成果。该研究利用模拟禁食疗法和维生素C的组合延缓多种小鼠结直肠癌模型的肿瘤进展，甚至部分小鼠的肿瘤出现完全消退。

论文通讯作者南加州大学伦纳德-戴维斯老年医学学院长寿研究所主任ValterLongo表示，这是他们第一次展示如何利用完全无毒的干预手段有效治疗癌症，他们采用了两种被广泛研究作为延缓衰老干预手段的治疗方法，模拟禁食和维生素C，将它们结合起来作为一种治疗癌症的有效方法。

图片来源于NatureCommunications模拟禁食饮食（fasting-mimickingdiet,FMD）可以延缓了肿瘤的进展，增强多种肿瘤对化疗的敏感性，但其与非细胞毒性化合物结合的治疗潜力尚不清楚。体外研究实验表明单独使用模仿禁食饮食或维生素C可以减少癌细胞的生长，并导致癌细胞死亡的轻微增加。但当两者结合使用时产生了戏剧性的效果，几乎杀死了所有的肿瘤细胞。进一步研究发现维生素C的抗癌活性受到应激诱导蛋白血红素加氧酶-1（HO-1）上调的限制。模拟禁食饮食在KRAS突变肿瘤细胞中选择性逆转了维生素C诱导的血红素加氧酶-1和铁蛋白的上调，从而增加了反应性铁、氧种类和细胞死亡，并且化疗进一步增强其效果。这项研究解释了维生素C作为一种潜在抗癌疗法效果有限的原因。就其本身而言，维生素C治疗似乎可以通过增加铁蛋白的水平，触发KRAS突变的细胞来保护肿瘤细胞。但是通过降低铁蛋白的水平，研究人员成功提高了维生素C对肿瘤细胞的毒性。研究人员还发现，铁结合蛋白水平高的结肠直肠癌患者存活率较低。为了进一步研究铁蛋白在结直肠癌进展中的潜在作用，对癌症基因组图谱数据库（theCancerGenomeAtlasDatabase）的分析表明，肿瘤内铁蛋白mRNA表达水平低的KRAS突变结直肠癌患者具有较高的三年生存率和五年生存率。图片来源于NatureCommunications该研究证明了禁食模拟饮食和维生素C的组合会是一种有前景的低毒性干预措施，在结直肠癌和其他KRAS突变肿瘤中将进行随机临床试验。FMD介导的对维生素C致敏的机理图片来源于NatureCommunications维生素C氧化生成H2O2，H2O2与Fe2+发生芬顿反应生成HO?。维生素C介导HO-1上调诱导铁蛋白（FTH），从而限制了不稳定的铁池（LIP），促氧化剂化学物质导致维生素C毒性（左图）。FMD能够逆转维生素C诱导的HO-1上调。如此，FMD可能通过FTH下调来扩展Fe2+池。Fe2+的增加以及FMD引起的ROS水平升高可能加剧芬顿化学反应，导致DNA损伤和细胞死亡。过氧化氢酶通过清除H2O2和DFO，螯合铁来抑制过氧化氢酶，从而抑制芬顿反应并阻止细胞死亡（右图）。研究亮点KRAS基因类型对大多数抗癌治疗具有抗性，降低了患者的存活率。大约四分之一的人类癌症会发生KRAS突变，有一半的结肠直肠癌会发生KRAS突变。该研究中最具挑战性是模仿禁食饮食和维生素C结合治疗在KRAS突变肿瘤类型具有显著效果。研究展望目前的癌症治疗手段中，手术治疗、化疗、放疗、免疫疗法等，都是采取杀敌一千自损八百的策略，在杀死癌细胞的过程中对机体造成很多难以挽回的损害，如何使用低毒性手段治疗癌症，以保护机体特别是免疫系统的功能一直是极为诱人的研究方向。治疗癌症最终将使用低毒药物，其方式类似于抗生素用于杀死特定细菌，如果第一种药物无效，可以用其他药物替代。为了实现这一目标，需要首先测试两个假设:无毒的干预措施的组合在小鼠起作用，以及在人类临床试验中具有前景。在这项新的研究中，研究人员已经证明了这两个假设。目前至少有5个临床试验，包括南加州大学对乳腺癌和前列腺癌患者进行的临床试验，正在研究模仿禁食饮食与不同抗癌药物联合使用的效果。参考文献：

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