一篇文献一个病例认识一个罕见病Lebe

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本期的医院，本病例发表于TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE。病例介绍：患者女性，31岁，主诉为左眼视力逐渐下降三周，加重一周，伴视野中心“暗影”。自觉右眼的视力正常。体查生命体征平稳，视力：右眼20/30，左眼20/。眼压正常。双眼眼位及运动正常。裂隙灯检查双眼外眼及前节均正常。瞳孔等大正圆，左眼RAPD(+)。晶状体和玻璃体均正常。眼底：视乳头边界清，色正常，杯盘比正常。视野：左眼中心暗点；右眼正常。Ishihara色觉检查中，右眼正确识别了8/13个，左眼正确识别了0/13个。

头部和眼眶平扫加增强MRI示：T2加权图像显示左视神经信号增强并有可疑轻度边界不清。没有占位性病变压迫视神经或脑白质病变的迹象（图1）。

图1.头部和眼眶MRI冠状位T2加权图像（图A）示左视神经的信号增强（箭头）。冠状位、对比增强、脂肪抑制T1加权图像（图B）示左视神经轻度模糊（箭头）。水平位液体衰减的反转恢复图像（图C）未显示异常的白质病灶。矢状位平扫T1加权图像（图D）示胼胝体没有病变，形状和大小正常（箭头）。抗核抗体(+)1:40呈斑点状。抗双链DNA，抗AQP-4和抗MOG抗体和类风湿因子的检测均为阴性。针对莱姆病和梅毒的基于抗体的筛查试验为阴性，HIV1型p24抗原和1型和2型HIV抗体也是阴性的。9天后，患者自诉左眼鼻侧视野模糊加重。患者开始静脉糖皮质激素治疗3天，随后14天的泼尼松减量序贯治疗。左眼视力模糊2个月后，右眼开始出现视力下降。查体右眼视力20/，左眼视力20/。Ishihara色觉检查只可辨认示教图，这表明双眼色觉完全丧失。左眼RAPD（+）。左视视盘苍白。进一步行腰椎穿刺，压力为17cm水柱。脑脊液革兰氏染色显示中等量的单核细胞；无中性粒细胞或微生物。腰椎穿刺三天后，脑脊液培养（-），细胞学检查未见恶性细胞。鉴别诊断在视神经功能正常的患者中，射向两只眼睛的光会在两个瞳孔中引起相同量的收缩，而对于单侧视交叉前视神经功能障碍的患者，由于传入缺损，对光反射降低，因此射向患眼的光只会引起两个瞳孔的轻度收缩，而射向健眼的光会导致两个瞳孔的正常收缩。在两只眼睛之间来回摆动光线会加剧这种差异，当光线从健眼睛转移到患眼时，两个瞳孔都会扩大。眼部疾病如角膜异常、白内障和大多数视网膜疾病，不会引起相对传入的瞳孔缺损。该患者其他几个特征，包括色觉下降和中央视力障碍，提示视神经受累。此外，该患者视力丧失的严重程度与视神经病变一致（图2），也支持病变定位于视神经。图2.视力下降的解剖定位和视神经病变的诊断方法在疾病过程定位于视神经之后，视力丧失的速度有助于缩小鉴别诊断的范围。该患者患有无痛亚急性视神经病变。缺血性和外伤性因素是急性的，可以排除。视神经病变的慢性原因（例如癌症，毒素暴露和维生素缺乏症）也不太可能符合。感染巴氏杆菌病、结核病和巨细胞病毒感染等感染会损害视神经，但它们主要累及视网膜并引起视神经视网膜炎，而不是孤立的视神经病变。此外，梅毒，莱姆病和HIV感染检测均为阴性，感染因素暂时排除。孤立性视神经炎视神经病最常见的形式是视神经炎，它是一种免疫介导的神经系统疾病，会引起视神经炎症和脱髓鞘。大多数视神经炎患者的疼痛通常是眼球运动引起的。人们认为疼痛是由于视神经炎症过程扩展到对疼痛敏感的脑膜鞘，甚至可能扩展到了眼外肌。视神经炎可以单独发生，也可以单相或复发。但是，它通常是其他疾病的预兆，例如多发性硬化症，视神经脊髓炎或较不常见的疾病。多发性硬化症视神经炎导致的视力丧失是最终接受多发性硬化症诊断的患者的常见症状。但是，该患者视力丧失的严重程度以及对糖皮质激素缺乏反应的情况使得该项暂排。2/3以上的多发性硬化症患者仅具有轻至中度的视力或色觉丧失。而且，大多数患有多发性硬化症相关性视神经炎的患者在服用糖皮质激素后可完全或几乎完全恢复视力。最后，该患者的头部MRI正常，而CSF中没有寡克隆带，因此不可能诊断出多发性硬化。视神经脊髓炎视神经脊髓炎是中枢神经系统的一种炎症性疾病，好发于视神经、脊髓和脑干后部区域。多达20％的患者患有双侧或快速复发性视神经炎，与多发性硬化症相关的视神经炎相比，其病情更趋于暴发，视觉预后更差。视神经脊髓炎相关的视神经炎患者中，超过80％的视力低于20/。但是，视神经脊髓炎患者通常会出现与MRI上视神经发炎相一致的广泛变化，与该病例不符。值得注意的是，该患者的针对AQP-4水通道的高度敏感和特异的抗体呈阴性，大约80％的视神经脊髓炎患者中发现这种抗体。MPG介导的视神经炎严重的视神经炎可能是由MOG抗体的异常产生引起的。但是，像患有视神经脊髓炎的视神经炎患者一样，MOG介导的视神经炎患者通常在MRI上有明显异常，并且对大剂量糖皮质激素的治疗敏感。该患者的MOG抗体测试为阴性，这一发现并不排除该诊断，但极不支持该诊断。副肿瘤综合征目前未知该患者是否患有癌症，但在极少数情况下，双侧视神经病变可能是副肿瘤综合征的初期表现。副肿瘤疾病中视神经功能障碍的机制被认为是炎性的，但通常对糖皮质激素治疗无反应。但是，副肿瘤性视神经病变最常见于合并颅神经病变、周围或自主神经病变、共济失调、痴呆或神经肌肉连接障碍，例如Lambert-Eaton肌无力综合征，而该患者无相关神经系统症状。结节病结节病导致大约25％的系统性疾病患者出现视力异常；最常见的是前葡萄膜炎，但也可为孤立性视神经炎。与视神经炎的其他炎性病因相反，结节病可导致轻度疼痛和缓慢的疾病进展，这符合该患者特征。正常的血管紧张素转换酶水平不能排除结节病的可能性。糖皮质激素的治疗通常可改善视力，但这种结果并不普遍。但该病通常有增强MRI上视神经增粗、硬脑膜增厚或软脑膜增强，但该病例未见。Leber’s遗传性视神经病变Leber’s遗传性视神经病变（LHON）可导致单眼无痛性亚急性严重的视力下降，随后数周或数月之内，对侧眼的视力丧失。LHON是首例与线粒体DNA突变相关的人类疾病；男性多于女性，15至35岁之间多发。该患者没有LHON家族史，但多达50％的患者没有家族性视力丧失史。LHON患者视力丧失严重，双眼视力均低于20/。炎症并未参与病程，因此糖皮质激素无效。MRI通常仅显示视神经后部的高信号，但已有在急性期有视神经增强的报道。由于阴性结果和对糖皮质激素治疗的缺乏反应，LHON最好地解释了该患者的临床过程。为了确定这一诊断，我将通过基因研究以寻找已知与LHON相关的线粒体DNA中的点突变。临床印象年轻女性表现出双侧中央视力减退和色盲，检查结果表明前视路异常，特别是视神经。考虑到她的年龄和性别，自身免疫原因是主要问题。但是血清学、影像学和CSF无明确结果。由于她在数周至数月的时间内依次出现双眼无痛性中央视力下降，并且随着时间或用经验性糖皮质激素治疗而没有改善，因此考虑LHON的诊断。诊断测试线粒体DNA结果证实存在m.T→C突变。

参考文献：MatielloM,JulianoAF,BowleyM,KaraaA.Case21-:A31-Year-OldWomanwithVisionLoss.NEnglJMed.Jul11;(2):-.

点评

医院从这一病例中我们看到了一例LHON的诊断思路。LHON是母系遗传的线粒体疾病，主要由编码NADH脱氢酶亚基的线粒体基因突变引起，并导致线粒体电子传输链复合物1的活性降低。三个占LHON病例95％的突变：m.G→A（最常见），m.G→A和m.T→C。这些突变最终都会导致ATP的产生减少。与女性相比，男性比女性更容易发生LHON相关突变。但是，仅突变不足以致病，其他遗传修饰因子（线粒体DNA拷贝数、单倍型和核修饰因子），环境因素（烟草、酒精和毒素暴露）和性激素水平可能在病理生理中起作用。在LHON患者中，这些因素可能会导致自由基增加，ATP产生减少以及氧化还原平衡的中断，最终导致视网膜神经节细胞凋亡和视神经变性。LHON患者有的时候会发生自发性视力恢复，并且通常与m.T→C点突变有关。目前LHON尚无有效治疗，目前有一些药物可能能够增加线粒体的质量和数量，规避呼吸链中线粒体的功能障碍，或防止视网膜神经节细胞的氧化损伤。比如艾地苯醌这种短链辅酶Q类似物充当电子载体，直接将电子传递到呼吸链的复合物，绕过LHON的功能障碍复合物。但是我们还缺乏其治疗效果的有力证据。最后，基因治疗是该患者未来的潜在治疗方法。在玻璃体内注射含有编码功能性NADH亚基的野生型线粒体基因的腺病毒相关载体的临床试验中，初步数据表明，LHON患者有可能恢复视力。鉴于LHON传统的母系传播及其外显的复杂性，LHON的患者都需要接受遗传咨询。

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