细胞焦亡与眼病
焦亡是炎症性的程序性细胞死亡形式，产生在细胞质的微生物产物或不同刺激(包括结晶物质、毒素和细胞外ATP）引起的细胞紊乱中[1]。发生焦亡时,细胞的磷脂酰丝氨酸暴露，染色质凝集，类似于细胞凋亡；质膜损伤,细胞质内容物暴露，类似于细胞坏死[2]。细胞焦亡在眼科领域的研究也日益受到重视，并可能成为今后研究的热门课题。本文就细胞焦亡的概念及其在年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegenaration，AMD）、白内障、干眼、蚕食性角膜溃疡和急性青光眼中应用进展进行综述。
1细胞焦亡的概念许多病理过程可以导致焦亡的发生，如脑损伤、心肌梗死、癌症和氧化应激等[3-6]。细胞焦亡在形态学上具有坏死和凋亡的特征，与凋亡不同的是，焦亡起初被认为与免疫细胞的抗菌反应相关，通过激活病原体相关分子模式促进细胞因子的释放，它不依赖于半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine-asparticacidprotease-3,caspase-3）的激活，而由caspase-1的激活引起[7]，具体区别见表1。在外界条件的刺激下，caspase-1前体可以与模式识别受体NLRP1、NLRP3等通过接头蛋白ASC变为一个高分子复合物，即炎症小体，也称依赖caspase-1的炎症小体。细胞在caspase-1激活同时会释放出炎性因子白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和IL-18，进而吸引更多的炎性细胞，加重炎症反应[8]。焦亡的另一个明显的特征是孔隙的形成，它允许细胞质的内容物，如乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase,LDH）和炎性细胞因子释放，荧光标记的膜联蛋白V、7-氨基放线菌D或碘化丙啶进入细胞。确定焦亡存在的检测手段很多，如检测LDH（质膜孔隙形成的标志）的释放、电子显微镜下观察形态学特征和检测caspase-1/IL-1β的表达变化等[9-11],作用方式见图1。NLRP3被激活的分子和细胞学机制还包括溶酶体的破坏、钾离子的渗漏和活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）的形成[12-14]。近期的研究表明，线粒体适配器、线粒体内的钙流失和ROS的形成参与了炎症小体的激活[15-17]，而ROS抑制治疗与ROS阻断治疗可以阻碍NLRP3受体激动剂导致的炎症小体的激活[18]，表明ROS生成是炎症小体激活的必要前提。
22细胞焦亡研究在眼科的应用2.1AMDAMD为黄斑区结构的衰老性改变，是发达国家老年人致盲的主要病因[19]。AMD是一种复杂的疾病，它涉及多个不同的细胞类型和许多信号通路，涉及氧化、炎症和血管生成，治疗不及时则可能致盲[20]。Celkova等[21]对AMD的研究表明，焦亡在干性和湿性AMD中均起到主要作用，视网膜色素上皮（retinalpigmentepithelium，RPE）细胞和全身/局部的骨髓来源细胞都可以产生成熟的IL-18和IL-1β。Brandstetter等[22]的研究证实，脂褐素诱导的光氧化损伤导致溶酶体酶细胞溶质的外漏，同时激活NLRP3炎症小体，进而促进AMD的发生和发展。Doyle等[23]研究发现，在外周骨髓和单核细胞中，从捐赠者的AMD患眼中提取出的玻璃膜疣与玻璃膜疣的组成物质C1Q均可以激活NLRP3炎症小体和caspase-1，进而刺激成熟的IL-18和IL-1β的释放。有趣的是，C1Q诱导的NLRP3的激活依赖于吞噬溶酶体的活性和组织蛋白酶B。AMD动物实验的结果表明，NLRP3对激光诱导的AMD鼠模型具有保护作用，Nlrp3-/-鼠黄斑区的新生血管增多。Tarallo等[24]研究表明，在干性AMD的地图样萎缩中，由于缺少miRNA的加工酶Dicer1，AluRNA在RPE细胞中累积，从而激活NLRP3炎症小体。
2.2白内障伴随着全球人口的老龄化，年龄相关性白内障（age-relatedcataract,ARC）的发病率仍在不断升高。氧化应激是ARC发生的重要因素之一。长期慢性的氧化损伤可导致细胞代谢紊乱，随之产生大量的ROS，损伤晶状体上皮细胞的结构和功能。过量的ROS可以对晶状体的细胞膜造成损伤，进而导致细胞膜的通透性发生改变，细胞代谢出现异常[25]。ROS还会刺激胞内信号激活蛋白激酶C和促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）通路。这些通路的激活可以导致晶状体许多功能的改变，过氧化物的产生增加会导致细胞的功能障碍[26]。本课题组的研究证明，随着H2O2浓度的提高，晶状体上皮细胞（humanlensepithelialcells，HLECs）发生肿胀，细胞数量减少，HLECs的存活率逐渐降低；NLRP3/caspase-1/IL-1β的表达逐渐升高，并呈剂量依赖性；越来越多的HLECs发生DNA断裂，TUNEL染色阳性率增加。lncRNA-KCNQ1OT1和miR-共同参与对caspase-1的调控作用，lncRNA-KCNQ1OT1-miR--caspase-1信号通路参与了白内障的发生和发展过程[27]。
2.3干眼炎症是干眼的核心机制，一些炎性细胞和炎性介质的浸润是干眼发生和进展的关键。目前发现NLRP3炎症小体、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子α、干扰素γ、基质金属蛋白酶9、巨噬细胞炎症蛋白-2、黏蛋白基因、趋化因子受体5、趋化因子受体6和细胞表面趋化因子受体3在干眼的发生中发挥重要作用[28-30]，这些炎性因子可破坏角膜和结膜细胞，并可通过MAPK、核转录因子κB（nuclearfactor-κB,NF-κB）等信号传导通路相互作用，形成炎症级联反应[31]。Niu等[28]调查发现在干眼患者泪液中，NLRP3、caspase-1、IL-18和IL-1β的mRNA和蛋白水平均显著升高，并与干眼的严重程度相关，严重程度越高，caspase-1、IL-18和IL-1β的表达水平越高。Zheng等[32]发现干眼发病过程中ROS的产生激活了结膜中NLRP3和IL-1β的表达，ROS-NLRP3-IL-1β信号通路在环境因素诱导的干眼中起重要作用。
2.4蚕食性角膜溃疡蚕食性角膜溃疡是一种发病率极低的慢性进行性溃疡性角膜炎，其发生往往不伴有可诊断的全身性疾病及巩膜炎[33]。蚕食性角膜溃疡的病理生理机制目前还不明确，有文献报道其与自身免疫机制相关[34]。Ye等[35]报道蚕食性角膜溃疡的病灶处可见浸润的细胞、免疫球蛋白以及人类白细胞抗原Ⅱ类分子的表达增加。Gottsch等[36]研究显示，细胞调控和体液免疫共同参与了蚕食性角膜溃疡的病理生理学机制。Li等[37]对一种边缘性角膜溃疡患者进行研究，结果显示NLRP3-caspase-1-IL-1β通路中的3个因子在蚕食性角膜溃疡患者的结膜组织中表达均升高，焦亡参与了蚕食性角膜溃疡的发生和发展。
2.5急性青光眼急性青光眼是小梁网堵塞导致的房水排出受阻引起的眼压迅速升高，持续的眼压升高可引起视网膜缺血—再灌注损伤和视网膜神经节细胞（retinalganglioncells,RGCs）的死亡。Jessop等[38]研究表明，核酸的结合域NLRP3炎症小体在视网膜缺血—再灌注损伤中被激活，同时促进高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1,HMGB1）的释放。在此基础上，为了证明急性青光眼中HMGB1对NLRP3炎症小体的作用，Chi等[39]在急性青光眼动物模型的玻璃体腔中注射外源性重组HMGB1抗体和抗HMGB1抗体，结果显示HMGB1可激活NLRP3炎症小体，从而调控急性青光眼导致的视网膜缺血-再灌注损伤和RGCs的死亡；HMGB1通过刺激NLRP3激活NF-κB信号通路，促进了IL-1β的分泌。
3小结与展望近些年，随着对细胞程序性死亡的研究深入，又发现了很多参与疾病发生和发展以及转归的新的细胞程序性死亡方式，如坏死、自噬和焦亡[40]。其中，焦亡作为一种新型的细胞程序性死亡方式参与了很多疾病的病理生理过程。目前，细胞焦亡的具体发病机制还不明确，通过进一步的研究可能为眼病的治疗提供新的靶点和思路。
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