虹膜角膜内皮综合征的研究进展

摘要

虹膜角膜内皮综合征(iridocornealendothelialsyndrome,ICES)是一种罕见的眼部疾病，是一组以角膜内皮、前房角和虹膜的结构及增生异常为特征的疾病。常见的临床特征包括角膜水肿、继发性青光眼、虹膜萎缩、瞳孔异常等。常发生于年轻女性，多单眼发病。其发病机制尚不明确，症状多样，且致盲率高。该疾病诊断困难，且尚无理想治疗方法。本文旨在回顾有关ICES的特点、诊断及治疗等方面的文献，以期对疾病的诊治提供帮助。

关键词：虹膜角膜内皮综合征;Chandler综合征;进行性虹膜萎缩;Cogan－Reese综合征

引言

虹膜角膜内皮综合征(iridocornealendothelialsyndrome，ICES)是由Yanoff［1］在年首次提出的一种临床眼科疾病。本病是一种罕见的疾病，呈慢性、进展性发展，对患者来说有很大危害，对眼科医生来说亦有很大挑战。其共同特点是角膜内皮细胞的增殖和结构异常导致的不同程度的角膜水肿，前房角逐渐闭塞导致的继发性青光眼和一系列的虹膜异常［2］。ICES的病因尚不明确，除了可能与获得性炎症、病毒感染后的内皮细胞修复有关［3－4］，还有Campbell膜学说［5］，神经嵴学说［6］，上皮胚胎异位学说［7］等。ICES包括三种主要的临床类型:Chandler综合征(Chandlersyndrome，CS)，进行性虹膜萎缩(Progressiveirisatrophy，PIA)，Cogan－Reese综合征(cogan－Reesesyndrome，CRS)［3］。

1ICES分类及特点

1.1Chandler综合征

CS通常表现为单眼的视力下降，角膜水肿发生早且重，虹膜轻度萎缩，眼压(intraocularpressure，IOP)常为正常。三种类型的ICES均可能发展为虹膜角膜角的粘连，但CS虹膜受累较少。但若在病程较晚期诊断时，CS也可能出现明显虹膜异常，并且可能观察到萎缩区域，但通常不会导致全层的虹膜裂洞形成［3］。角膜内皮显微镜可以观察到正常内皮细胞呈周边暗区、中央亮区伴中心暗点，而ICE细胞则呈外周亮区、中央暗区伴中心亮点，且ICE细胞常较正常角膜内皮细胞大［8］。Sherrard等［9］已描述了ICE细胞的四种基本模式。在临床上未受累的眼中，可以观察到亚临床内皮变化，包括六边形细胞百分比降低和相对增高的细胞面积变异系数［10－11］。当角膜水肿时，共聚焦显微镜已被证明明显优于角膜内皮显微镜［12－13］。共聚焦显微镜的研究结果显示两种上皮样内皮细胞，两者均以明显的高反射核和细胞大小、形状的规律性丧失为特征，且基质神经纤维增粗、扭曲［14］。角膜的体内共聚焦显微镜检查是用于ICES的快速和早期诊断的敏感诊断方法［15］。当角膜水肿时，超声生物显微镜(UBM)的前段成像或前段光学相干断层扫描(OCT)可以用于检测前房角周边前粘连和虹膜萎缩，相比裂隙灯显微镜和前房角镜检查更可靠［16－17］。

1.2进行性虹膜萎缩

PIA以虹膜异常为主，有明显的瞳孔移位、虹膜萎缩和裂洞形成，常进行性发展。早期角膜内皮细胞的增殖可能促使开放的前房角形成局灶性的周边前粘连［18］，而虹膜变化常在疾病进展过程中逐渐表现出来，常表现为进展的瞳孔移位和虹膜基质变薄。瞳孔被房角前粘连拉向一侧，同时出现色素膜外翻［5］，与瞳孔位移反方向的虹膜被拉伸，基质的张力增加，基质胶原和血管松弛，虹膜萎缩，最终形成全层孔［19］。1.3Cogan－Reese综合征

CRS主要表现为虹膜结节或者弥散、平坦的虹膜痣，伴有不同程度的虹膜萎缩和角膜水肿。最初角膜通常透明，可在随访期间发生水肿。角膜水肿通常呈轻度至中度。CRS的虹膜结节起初为虹膜表面上稀疏、细小的浅棕色或黄色凸起，该区域的虹膜无光泽、丧失正常的虹膜隐窝［20］。典型的虹膜结节通常是离散的，圆形或扁平的，不规则的，过度色素沉着的病变。由于虹膜基质的变化和前房角的周边前粘连，正常虹膜结构丢失，虹膜往往表现为光滑的外观，虹膜隐窝及瞳孔皱褶减少。与瞳孔缘平行的环形皱襞也变得不明显［21］。前部虹膜因增加的良性黑色素细胞而局部增厚［22］。结节由虹膜黑素细胞组成，这些黑色素细胞从迁移内皮形成的异常基底膜的窗孔中突出形成虹膜结节［23］。扫描电子显微镜显示虹膜表面有连续的、不规则多边形内皮细胞，该内皮细胞具有散在的纤毛和大量的微绒毛。透射电镜进一步证实了虹膜表面的细胞具有内皮性质，还在虹膜基质中观察到两种不同的黑色素细胞群［24］。Teekhasaenee等［25］报告的亚洲人眼中的CRS更常见于深褐色虹膜，深色虹膜较浅色虹膜的浅表基质黑色素细胞中含有更多黑色素颗粒，似乎表明了虹膜中黑色素的含量越高，结节的发生率越高。CRS中虹膜萎缩的发生率和严重程度介于CS和PIA之间。在PIA和CRS中，瞳孔位移呈中度至重度，CRS和PIA的瞳孔变形比CS更严重，瞳孔通常偏向前房角周边前粘连部位［26］。CRS中的异常内皮在前房和前虹膜表面具有更大的增殖和迁移能力，故在CRS或PIA患者较CS患者表现出更频繁、更显著的虹膜异常和继发性青光眼［27］。

1.4与ICES相关的青光眼

据报道，ICES患者的青光眼发病率在46%～82%［25，28－29］。Laganowski等［28］发现青光眼最常发生在异常细胞覆盖整个角膜后表面的病例。ICE细胞迁移引起的房角阻塞和前房角周边前粘连的发展导致IOP增加和青光眼发展［3］。Dua等［30］在角膜极周边的后弹力层前分离出了Dua层，该薄层构成小梁网的胶原核心。Dua层存在小孔，该层逐渐分离与小梁网合并，并将角膜基质直接与前房角相连，据推测，这些小孔可能参与构成房水的出口［30］。因此可以假设ICE细胞在迁移到前房角之前可能因阻塞Dua层上的小孔而开始影响房水的排出。曾有病例报道ICES也可以表现为每日一致的短暂视力模糊，伴有峰值IOP，且IOP昼夜波动幅度大［31］。

CRS与PIA患者的青光眼比CS严重［29］，可能是因为在CRS和PIA中，ICE细胞增殖率更高以及前房角周边前粘连更严重。在PIA中几乎都能观察到房角周边前粘连。广泛的前粘连可几乎达到角膜的透明边缘，完全关闭房角。在PIA中有一种类似后弹力层的膜，被单层内皮细胞覆盖，常常向开放的房角和虹膜前表面延伸［20］。

无论房角前粘连的程度如何，CRS或PIA患者的IOP都比CS患者的IOP更难控制。在Wilson［29］的研究显示PIA和CRS患者需要行滤过手术的比例更高，CS中占40%，CRS中占50%，PIA中占75%。

2流行病学

ICES通常发生在单眼，多见于中青年患者，尤其是女性，多发生在20～30、40～60岁［3，20］。也偶有男性或双眼发病的报道［32－34］，或者是儿童及年轻患者的报道［35－37］。也有一些报道ICES与其他病症有关的病例，例如女性单侧PIA伴有双侧视网膜色素变性［38］，男性双侧CS伴有指纹营养不良样上皮改变［39］，伴有同侧感音神经性耳聋的ICES［40］以及并发急性视网膜坏死的病例［41］，但根据这些单一病例报告，无法确定明确的关联。

ICES的三种临床类型中，在白人中最常见的是CS［20，26］，在亚洲人中，CRS是最常见的类型，并且与青光眼密切相关［25］。近期一项回顾性研究显示在例印度患者中，女性占61%，男性占39%，中位年龄为43岁，单侧发病的患者占90%，双侧的患者占10%，最常见的临床亚型是PIA占52%，其次是CS占39%和CRS占9%［42］。Feng等［43］回顾分析了58例中国ICES患者，结果显示CS是中国患者ICES中最常见的变异，PIA是最不常见的。不同研究中ICES的最常见类型的高度差异提示ICES存在种族差异和易感性。

3治疗3.1角膜失代偿及其并发症的处理

ICES引起的角膜失代偿或严重角膜水肿，早期研究报道用穿透性角膜移植(penetratingkeratoplasty，PK)效果良好，但通常需要重复手术以保持角膜透明［44］。角膜内皮移植术(endothelialkeratoplasty，EK)是用于ICES引起的角膜水肿的优先选择，而术后控制眼压对手术成功至关重要［45］。对于角膜内皮疾病，包括ICES的患者，后弹力层角膜内皮移植术(descemetmembraneendothelialkeratoplasty，DMEK)与后弹力层剥除角膜内皮移植术(descemetstrippingendothelialkeratoplasty，DSEK)优于PK［46－47］。Fajgenbaum等［46］研究提示DSEK有可能为ICES患者提供良好的短期视力预后，但由于晚期内皮功能衰竭，2a以上的长期移植物存活率较低，平均存活率约19mo。Huang等［48］报道了深板层角膜内皮移植术(deeplamellarendothelialkeratoplasty，DLEK)可作为有晶状体眼的ICES患者的手术选择。DLEK已被DSAEK及DMEK广泛取代，后两者具有更高的可重复性。后弹力层自动剥离角膜内皮移植术(descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty，DSAEK)提供了一个光滑的供受体界面，在理论上具有优越性，但由于切口小、房角周边前粘连和在浅前房和虹膜异常的患眼中定位困难等原因，导致手术难度较大［49］，已经提出一些技术来克服这些难点，包括缝线牵引技术［50］，供体固定［46］和瞳孔成形术［51］。Bahar等［52］报道了由一系列疾病包括ICES引起的角膜水肿例眼，结果显示DSAEK与PK，DLEK和DSEK对比，DSAEK能够更快速、更好地恢复视力，且具有更低的排斥率。近期的一项回顾性研究分析了18例20眼中国ICES患者行DSAEK手术，结果显示其中11眼出现了移植失败，平均存活率约为23．4mo，提示ICES患者DSAEK的远期疗效相对较差，术后即刻并发症，角膜移植术后青光眼手术，较厚的角膜参数和浅前房都与移植失败有关［53］。DSAEK最常发生的并发症是移植物脱位，主要用前房注气的手段处理，但这一处理常引起眼压升高［54］。引起移植失败的主要原因是高眼压以及角膜内皮脱位［53］。目前没有针对ICES角膜水肿大样本的报道，仅能从世界各地的多中心的报道中得出DSAEK或DSEK早期视力恢复情况良好［45－46，52，55－57］，且减少了散光［46，55］，但多数研究随访未超过24mo。DSAEK具有很多优势，可作为ICES患者角膜移植术的优先选择。

Kymionis等［57］报道了DSAEK联合白内障超声乳化术、人工晶状体植入术成功用于伴有白内障的CS患者。Quek等［49］的报告中显示，PK与DSAEK在手术后需要额外的降眼压治疗的概率无统计学差异，发生特发性虹膜萎缩的患者似乎移植失败率更高。对于多次角膜移植失败的患者，人工角膜可能是恢复视力的选择，而在这种情况下，强烈建议先解决或与角膜移植手术同时解决青光眼问题，例如行青光眼引流装置植入［58－59］。

Koizumi等［60］研究提出Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂用于治疗角膜内皮疾病，如Fuchs角膜内皮营养不良，ROCK抑制剂能够加速角膜内皮细胞再生，抑制角膜内皮细胞凋亡，从而改善角膜内皮功能及角膜水肿。我们推测ROCK抑制剂可能对拥有足够正常角膜内皮细胞的ICES也有一定作用，由于Fuchs角膜内皮营养不良和ICES的病理生理存在差异，所以这仅仅是一种假设，并且推荐进一步的研究。还有一种方法是将培养的人角膜内皮细胞进行前房细胞注射，可联合ROCK抑制剂。通过预先刮出病变的角膜内皮细胞，并用培养的健康内皮细胞来消灭ICE细胞［61－62］。

3.2继发性青光眼的治疗

通常高眼压早期可以用局部药物治疗，由于ICES的IOP升高的病理生理学基础主要是ICE细胞迁移引起房角阻塞和前房角周边前粘连，导致房水外流途径受阻，优先选择降低房水产生的药物。Chandra等［42］回顾分析了/年的例眼ICES患者，结果显示青光眼患者占73%，其中50%接受青光眼手术，54%的PIA患者、47%的CRS患者和45%的CS患者需要进行青光眼手术。

当局部药物无法控制眼压或疾病进展时，可以使用不同的手术来治疗ICES相关的青光眼，包括联合抗纤维化药物的小梁切除术、青光眼引流装置植入、破坏性手术等，但通常需要多个手术来控制眼压［63］。Espana等［24］报道了3例ICES患者用前房角切开术成功控制眼压，其中1例患者最终需再次行青光眼引流装置植入。如果切口再次被异常细胞覆盖或新的房角前粘连形成，都将导致这种手术失败。Chandran等［64］回顾分析了/年期间ICES继发青光眼患者15例16眼行小梁切除联合丝裂霉素C手术治疗的疗效，结果显示术后眼压控制且不需要联合局部药物者12mo时为64%，60mo为33%，术后需联合药物控制眼压者12mo时为82%，60mo为60%。也有小样本研究提示联合抗纤维化药物的小梁切除术可以有效控制眼压，是ICES继发青光眼的有效选择［65］。ICES继发青光眼往往很难控制，可能是由于滤过泡中内皮细胞增生、异常基底膜的形成［66］。大部分接受联合抗纤维化药物的小梁切除术的ICES患者需要在某个阶段再次行青光眼引流装置植入术。青光眼引流物植入术常用在药物治疗失败或小梁切除失败的ICES患者，能有效控制眼压［66－67］。Doe等［63］研究显示青光眼引流物装置植入术较小梁切除术联合抗纤维化药物在3～5a的成功率分别提高27%和24%。一项回顾性研究显示青光眼阀或青光眼引流钉的植入可以有效控制眼压、减少降眼压药物的使用［67］。据报道，青光眼引流装置植入术后复发ICE膜导致引流管堵塞的比例约为20%［66］。在人工晶状体眼中，我们主张经睫状沟插管，这个可降低由于引流管与角膜内皮接触产生的角膜失代偿的风险，降低伴有严重房角前粘连患者虹膜损伤的风险，还降低了ICE膜从房角迁移而阻塞引流管腔的风险［66］。

新型微创青光眼手术的兴起，为ICES这一类复杂青光眼的患者带来了新的选择。研究表明，在临床试验和临床实践中验证了Xen45凝胶支架在原发性开角型青光眼患者中的疗效［68－69］。Hohberger等［70］报道了1例ICES患者成功植入Xen45凝胶支架，且已成功随访6．5mo。希望以后能有更长时间随访的研究来验证这种新型微创手术对ICES继发青光眼的疗效。

3.3虹膜萎缩引起的美容和复视的处理

ICES患者可能会出现多种虹膜变化，如间质性萎缩、多瞳以及CRS导致的结节不规则等。由于虹膜组织的易碎性，不适合缝合修复，在这种情况下的重建通常需要人工虹膜植入。Khng等［71］报道了1例ICES进行白内障摘除联合多片式囊内虹膜假体植入的虹膜重建以缓解症状和改善外观。Alió等［72］报道了将一种飞秒激光辅助的角膜色素沉着术成功用于解决进行性虹膜萎缩患者的美容、畏光、单眼复视等问题。

4小结

由于ICES的罕见性和临床症状的不典型，故误诊率较高，医院确诊的65例ICES，初诊正确率仅为13%［73］。ICES通常需要角膜和青光眼亚专科医生共同参与。基于角膜、虹膜等典型眼部体征，以及大多单眼发病这一特征，联合角膜内皮显微镜以及共聚焦显微镜等辅助检查以诊断该疾病。疾病早期常可用药物治疗在一定程度上减轻症状，但随疾病发展往往需要手术干预。当角膜严重水肿和失代偿发生时，角膜内皮移植已在很大程度上替代穿透性角膜移植，但当存在严重房角前粘连时，仍需要行穿透性角膜移植术。目前小梁切除联合抗纤维药物或青光眼引流装置植入仍是ICES相关青光眼的主要治疗手段。但许多患者需要多次手术干预才能控制眼压和维持角膜清晰度。值得注意的是，控制眼压对于长远视力的维持至关重要。强烈建议在行角膜移植之前或同时解决青光眼问题。

我们还需要对ICES的发病机制、临床特点进行进一步研究和探讨来获得更深入、更全面的认识以指导临床实践。期待进一步积累更多的病例以及长期随访观察，来优化手术选择以提高手术成功率、减少并发症。

参考文献

宏达医疗

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