前药研发策略如何ldquo设计rd

前药是具有很弱或没有药理活性的分子，通过酶促或化学反应或通过两者的组合在体内转化为活性母体药物。前药研发已经从过去的偶然发现或专利药品到期延长生命线救济举措，演变到如今刻意的设计。前药开发可以避免药物开发中诸多挑战，如制剂剂型选择的局限性，不可接受的药代动力学性能或靶向性差等问题。对于制药公司来说，尽早实施前药研发策略实际上可以更快速促进新药的临床开发和提高上市成功率。

前药策略于年由AdrianAlbert正式提出，但实际上前药在19世纪起就开始应用于实践，例如乌洛托品（可水解为甲醛发挥抗菌作用），非那西丁（在肝内去乙基而成为有解热镇痛治疗作用的扑热息痛）和百浪多息（在体内分解成磺胺类抗菌药）。

数据统计显示，在-年的十年里，美国食品药品管理局（FDA）批准了30种前药（见表1），占所有小分子新化学实体（NCE）的12％以上和已批准药物（包括生物制品和NCE）约10％。尽管这10年期间每年大约批准3种前药，但值得注意的是，在-年，获得FDA批准的NCE药物17％是前药（30％是生物制品，其余70％是NCE）。目前全球销售药物大约10％可被视为前药。

一、提高药物溶解度

对于非消化道给药或注射药物给药，药物具有足够溶解度是必需的。通常，微溶性药物可以用各种制剂策略溶解在液体剂型中，例如pH调节和使用共溶剂，表面活性剂，增溶剂或环糊精。然而，当这些制剂策略也具有一定缺陷，比如可能会引起刺激性或毒性，前药策略在实现非消化道给药时就会具有明显优势。

大多数非消化道给药前药利用极性或最常见的电离来增加前药水溶性。而不可电离前药通过引入基团（例如，乙二醇，聚乙二醇和糖）通常可以将溶解度提高2-3倍，可电离的基团可以将溶解度提高几个数量级。相应地，许多商业上成功的非消化道给药前药含有可电离的基团，例如琥珀酸，氨基或磷酸基团。

已在临床使用的几种早期非消化道给药前药主要是各自母体药物的琥珀酸酯，包括肾上腺皮质类固醇泼尼松龙和甲基强的松龙以及抗生素氯霉素的琥珀酸酯。然而，琥珀酸酯具有在最佳酯稳定性的pH范围内溶解度有限，在溶液中的化学稳定性不足以及琥珀酸酯在体内不完全转化为母体药物等缺陷，从而限制了前药更广泛的使用。

最近批准的非消化道给药制剂中的前药使用直接与母体药物连接的磷酸基团，或者当不能直接连接时，通过短链接器如亚甲氧基(OCH2)作为甲醛释放。相对于琥珀酸前药，磷酸酯前药通常在溶液中更稳定，并且在体内通过碱性磷酸酶可以进行快速和定量的生物转化。

福司氟康唑（Fosfluconazole）是氟康唑的磷酸酯前药，由三级醇的直接磷酸化产生。因为磷酸酯盐前体在大多数生理pH值下以双阴离子形式存在，所以它大大增加了广谱抗真菌药物氟康唑的溶解度。氟康唑只能盐水溶液稀释至2mg/mL用于输注，但福司氟康唑二钠盐水溶解度超过mg/mL，这样可以降低输注的液体量和减轻循环系统负担。静脉输注剂量高达mg后，福司氟康唑很容易在人体内生物转化为氟康唑，通过尿液完整排泄的剂量不到4％，福司氟康唑自年起在日本获得批准上市。

磷丙泊酚（Fospropofol）是镇静或催眠药异丙酚的膦酰氧基甲基前药，其磷酸盐前体通过OCH2与丙泊酚羟基连接，在体内经碱性磷酸酶水解后释放出丙泊酚，在静脉内注射10mg/kg剂量的磷丙泊酚后8分钟异丙酚释放达到最大血浆浓度（Cmax）。异丙酚本身微溶于水（0.1mg/mL），需配制成油水乳液，长期使用后可导致高脂血症，引起注射部位局部疼痛，增加配方对细菌污染的敏感性。由于其水溶性大大提高（约mg/mL），磷丙泊酚可配制成更有利的即用型水溶液配方。

其他获得批准上市非消化道给药使用磷酸酯前药的有：福沙吡坦(Fosaprepitant)，其中磷酸盐前体直接与抗呕吐药物阿瑞吡坦的酰胺基团连接；头孢洛林酯(Ceftarolinefosamil)，即头孢菌素抗菌药头孢洛林的N-膦酰氨基前药。

无论药物的给药途径如何，水溶性是最重要的性质之一。对于口服药物，低溶解度可能面临口服生物利用度降低，进而影响到治疗的临床反应。改善口服给药溶解度的前药策略同样可以通过类似非消化道给药的离子化或极性前体方法，以及改变药物晶体堆积实现。例如，福沙那韦(fosamprenavir)是HIV-1蛋白酶抑制剂安普那韦(Amprenavir)磷酸单酯的前药但其水溶性比后者高十倍。其他获得批准的口服磷酸酯前药包括磷酸雌莫司汀（Estramustinephosphate），磷酸氟达拉滨（Fludarabinephosphate），磷酸泼尼松龙（Prednisolonephosphate）和磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)。

最近批准的艾沙康唑硫酸酯(isavuconazoniumsulfate)引入了一种非常新颖的前药策略，用于改善水溶性。艾沙康唑硫酸酯是一种广谱抗真菌剂isavuconazole酰氧基烷基三唑盐前药。静脉内给药后，艾沙康唑被血浆酯酶（主要通过丁酰胆碱酯酶）迅速和完全水解成苄醇，苄醇随后经过内环化，触发N-脱烷基化释放isavuconazole以及一种无活性且无害的环状副产物和乙醛。

另外，通过改进制剂配方环境可增加柠檬酸艾沙佐米(Ixazomibcitrate)溶解性。在该前药中，艾沙佐米以柠檬酸酯形式存在，当暴露于水溶液或血浆时，迅速水解，释放出生物活性硼酸形式艾沙佐米。

二、改善药物膜渗透性

药物跨生物膜渗透性差通常导致口服生物利用度低，因此提高膜渗透性是前药研究最富有成效的领域之一。最常见的策略是，通过用短链烃原子掩蔽其极性和离子化的官能团，改善母体药物的亲脂性。亲水性的羟基，羧基，磷酸酯或胺基团已被转化为更亲脂的烷基或芳基酯或N-酰基衍生物，进而通过体内普遍存在的酯酶或肽酶迅速水解形成母体药物。

最典型的例子是奥司他韦，它是治疗流感的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦羧酸盐的口服前药，于年就获得FDA批准。虽然奥司他韦羧酸盐在临床前研究中显示生物利用度很低（5％），但其口服给药后其亲脂性乙酯更容易被人体吸收。奥司他韦主要在肝脏中通过人体羧酸酯酶1（CES1）进行生物转化，在3-4小时内产生最大的血浆奥司他韦羧酸盐水平，在人体中口服生物利用度达到约80％。

最近获得批准的乙酯前药是沙库比曲（Sacubitril）和Telotristatetiprate，分别是内肽酶抑制剂sacubitrilat和血清素合成抑制剂telotristat的亲脂性前药。达比加群（Dabigatran）是一种直接凝血酶抑制剂，由于其亲水性和两性离子性，其口服生物利用度非常有限，达比加群酯作为前药，通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群。

核苷类似物在治疗癌症和各种感染中的有效性已获得证明。为了发挥其治疗作用，核苷类似物必须逐步加入由细胞激酶介导的磷酸基团，以形成相应的活性核苷三磷酸。到目前为止，FDA已经批准了四种核苷单磷酸/单膦酸酯前药：阿德福韦酯（Adefovirdipivoxil）是阿德福韦的双（新戊酰氧基甲基）前药，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染；替诺福韦酯(Tenofovirdisoproxil)是替诺福韦的双（异丙氧基甲基）碳酸酯前药，用于治疗HIV-1和HBV感染；基于ProTide技术的前药替诺福韦艾拉酚胺(Tenofoviralafenamide)和索非布韦(Sofosbuvir)的发现为开发新一类的核苷单磷酸和单膦酸酯前药铺平了道路，这些前药被称为芳氧基氨基磷酸酯前体核苷酸。ProTide氨基磷酸酯药物递送技术也已用于新药开发，如处于Ⅱ期临床试验中的吉西他滨前药NUC-（Acelarin），以及正在开发的用于治疗感染C-核苷类似物GS-；埃博拉病毒和其他新兴病毒也在进行Ⅱ期临床试验。

尽管已经开发的大多数亲脂性前药以改善膜渗透性和口服吸收为目的，但是通过皮肤或者眼睛局部给药也采用相同的前药策略。例如，已经获得批准上市用于治疗青光眼高眼压的他氟前列素（Tafluprost）是前列腺素F2α类似物和人前列腺素F受体拮抗剂前列腺素酸的前药。几种具有强效和持久降低眼压的前列腺素F2α类似物前药被广泛用作青光眼或高眼压症的一线治疗药物，包括基于异丙基酯的拉坦前列素和曲伏前列素，以及基于乙醇胺酰胺的前药比马前列素。

三、优化药物特性和临床疗效

利用载体（转运蛋白）也可介导药物转运。例如，亲水性多巴胺不能穿过血脑屏障，但左旋多巴通过L型氨基酸转运蛋白1（LAT1；也称为SC7A5）进入大脑。几种氨基酸前药口服吸收的改善归因于它们通过肠肽转运蛋白1（PEPT1；也称为SLC15A1）载体介导的转运。伐昔洛韦和缬更昔洛韦分别是疱疹病毒抑制剂阿昔洛韦和人巨细胞病毒抑制剂更昔洛韦的I-缬氨酸氨基酸酯，利用PEPT1来克服极性母体核苷类药物有限和可变的口服生物利用度，成为开创上市前药的实例。

药物在体内代谢不稳定性可以大大减少体内循环的药物总量，并最终导致治疗效果降低。前药可用于通过药理学上引入必需的官能团降低代谢不稳定，例如苯酚来保护活性药物免受首过效应，以避免快速代谢。例如，班布特罗(bambuterol)是支气管扩张剂和β2-肾上腺素能受体激动剂特布他林的长效前药，口服后在体内经血浆丁基胆碱酯酶水解释放出特布他林。

药物作用时间通常可以通过控释制剂实现，而前药的脂肪酸酯，例如癸酸盐，棕榈酸盐，庚酸酯，环戊酸盐或戊酸盐，配制在油基载体中，让前药缓慢释放。前药的高亲脂性还导致与血液和组织中蛋白结合，进而减慢了酶促转化并因此引起活性药物在体循环中缓慢释放。该方法在许多上市的持续释放注射剂得以应用，例如，雌激素（雌二醇），精神抑制药（氟奋乃静，氟哌啶醇，氟哌啶醇，哌噻嗪和珠氯噻醇），避孕药（羟孕酮和炔诺酮）和合成代谢类固醇（葵酸诺龙和睾酮）

另外，通过抗体-药物偶联物（ADC）、小分子药物偶联物等前药策略可以达到药物靶向性更强，不良反应更少等目的。

如今，前药策略已成为新药研发过程中不可或缺的一部分，从以前只被视为新药物缺陷的挽救措施，越来越多转变为现在新药研发早期阶段的优化设计，这对提高新药研发成功率，以及改善药物的药学特性和临床效果无疑也起着重要作用。

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